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        日間化療中心的 PIVAS 開展 GCP 試驗用藥品調配工作的流程探討

        日期:2021-09-01    作者:丘九望,余柱立,曾曉華,劉業娜,劉 韜    來源:《中國藥房》2021年16期       分享:

        編者按:為深入學習貫徹習近平新時代中國特色社會主義思想,落實2021年全國宣傳部長會議和全國衛生健康工作會議精 神,聚焦中國共產黨成立以來衛生健康事業歷史進程中的重要決策、活動及成果,從不同角度和層面展現衛生健康事業發展的重 要成就,我刊特從2021年7月起開設“黨為人民謀健康的100年”專欄,從我刊實際出發,陸續推出一系列我國健康衛生事業與藥 學工作結合的相關文章,從而助力提高人民健康水平制度保障、堅持和發展中國特色衛生健康制度。本期專欄文章《日間化療中 心的PIVAS開展GCP試驗用藥品調配工作的流程探討》是在確保臨床試驗項目順利開展的前提下,介紹了某院日間化療中心的 靜脈用藥集中調配中心開展細胞毒性類試驗用抗腫瘤藥物的集中調配工作及其具體流程,以期為藥物臨床試驗機構藥品調配工 作的開展及管理提供參考。



        日間化療中心的 PIVAS 開展 GCP 試驗用藥品調配工作的流程

        探討


        丘九望,余柱立,曾曉華,劉業娜,劉 韜



        摘 要 目的:探索藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)試驗用藥品調配工作的新型管理模式。方法:結合本院日間化療中心的靜 脈用藥集中調配中心(PIVAS)(簡稱“日間PIVAS”)的相關經驗,對臨床試驗用藥品調配任務確認與開展工作流程中的各個節點, 以及其他需要注意的事項進行探討。結果:新的臨床試驗立項成功后,首先由申辦方監查員與項目負責人確認項目中涉及的藥品 是否需要在日間PIVAS進行集中配置,然后將相關資料遞交至PIVAS進行申請備案。日間PIVAS藥師經啟動培訓并經授權后方 可參與相關項目試驗用藥品的調配工作。醫師在醫院管理信息系統為受試者開具醫囑后,由研究護士將藥品從GCP藥房取出并 交到日間PIVAS收藥窗口。藥師接受藥品后進行擺藥校對,然后由經項目組培訓并授權的沖配藥師進行混合調配,由審核藥師對配 置完畢的輸液成品進行核對、貼標簽等操作。此外,日間PIVAS會定期匯總在調配流程各個環節中關于試驗用藥品配置情況的反饋 信息以及經費管理情況,以提升流程的規范性。結論:日間PIVAS開展臨床試驗用藥品調配工作能保證藥品批次的合理安排,保障用 藥的流暢有序,并可滿足不同藥品的穩定性要求,可提高試驗用藥品的調配管理水平,進一步推動我國藥物臨床試驗項目的開展。


        近年來,國內藥物臨床研究項目蓬勃開展。根據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺(http:www.chinadrugtrials.org.cn)數據顯示,2020 年公示的臨床試驗項目已達2 540項[1]。為確保臨床試驗能夠客觀、全面地評價新藥的安全性與療效,即減少試驗結果的偏差和確保試驗的質量,加強藥物臨床試驗質量管理規范(Good Clinical Practice,GCP)試驗用藥品的全流程管理是必不可少的重要措施。試驗用藥品是指由新藥臨床試驗項目的申辦者負責提供用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品[2]。目前,已有學者建立了GCP-靜脈用藥集中調配中心(Pharmacy IntravenousAdmixture Services,PIVAS)模式對臨床試驗用藥品進行調配管理,即由住院PIVAS負責試驗用藥品的集中調配工作[3]


        本院作為國內主要的抗腫瘤藥物臨床試驗機構之一,目前已開展的新藥臨床試驗項目有250余項,其中涉及注射類藥品的有120余項。早在2012年,本院的住院PIVAS團隊就已獲得臨床試驗項目組授權,開始開展抗腫瘤藥物中細胞毒性類試驗用藥品的集中調配工作。隨著抗腫瘤藥物的不斷研發,新藥臨床試驗項目也在不斷增加,但醫療機構現有床位較緊張,不利于臨床試驗的順利開展。此外,本院住院PIVAS由于工作量趨于飽和,且存在送藥批次間隔過長、部分試驗用藥品的穩定性不符合相關要求等問題,無法滿足日益增長的調配需求,故迫切需要新的試驗用藥品管理模式以更好地助力臨床試驗的開展。鑒于此,本院成立了臨床試驗日間研究中心,對于治療用時不長、無需密集監測試驗用藥品藥動學參數的臨床試驗項目,本院以受試者的安全為核心管理理念,在確保項目順利開展的基礎上,允許受試者每療程日間來院接受治療,若無急性不良反應即可離院休養,且其試驗用藥品的調配工作由日間化療中心的PIVAS(后文簡稱“日間PIVAS”)承擔[4]。本文對本院日間PIVAS開展臨床研究試驗用藥品調配工作的流程進行介紹,擬探索GCP試驗用藥品調配工作的新型管理模式,以期為開展藥物臨床試驗的機構提供參考。


        1 日間PIVAS與臨床試驗用藥品的調配


        本院日間PIVAS成立于2014年5月,成立之初主要負責日間化療、各病區出院患者化療、門診患者化療的全醫囑(包括普通藥品、抗腫瘤藥物的皮下注射/肌內注射/靜脈注射/靜脈滴注/微量泵入等用藥途徑以及靜脈高營養醫囑)調配工作。本日間PIVAS占地面積約300m2,包括中轉庫、拆包間、審方區、排藥區、配置間、包裝區及洗滌間等,各功能區域劃分明確,環境及冰箱溫濕度可智能監測,相應管理制度健全,工作流程順暢(流程見圖1),能滿足靜脈用輸液安全、穩定的調配需求。在臨床試驗日間研究中心成立(成立時間為2018年)后,為了滿足臨床試驗項目規范性、數據完整性以及設盲試驗嚴謹性的要求,日間PIVAS在原有工作的基礎上對試驗用藥品的調配工作流程進行了規范化管理(流程見圖2),并對項目申請備案、培訓、數據追蹤回溯、經費結算等進行了詳細說明。鑒于PIVAS工作流程已廣為行業所知,故本文不再對其步驟進行詳細闡述,而是著重對臨床試驗用藥品調配任務的確認與開展工作這一流程中的各個節點以及其他需要注意的事項進行探討。


        2 調配任務的確認與開展


        2.1 調配任務的確認


        2.1.1 申請備案 新的臨床試驗立項成功后,由申辦方監查員與項目負責人(principal investigator,PI)確認項目中涉及的藥品是否需要在日間 PIVAS 進行集中配置。若需要,則由監查員填寫好《臨床試驗用藥品配置申請表》(示例見圖3)電子版并打印出來,以避免書寫內容難以辨認。經PI簽字確認后,再將申請備案所需資料(包括《臨床試驗用藥品配置申請表》、倫理委員會批件調配過程中疏忽了藥品特性(如沒有按照要求避光或沒有遮光貯藏、配置),將會對試驗用藥品的質量造成嚴重影響,且不易察覺,故此培訓尤為必要。此外,部分試驗項目對于盲態有特殊的要求,因此培訓內容應包括需要遵守的具體操作方法。目前,本院日間PIVAS已有12名藥師取得了GCP培訓證書,其經項目組培訓并授權后方即可參與該項目試驗用藥品的調配工作。


        2.2 調配任務的開展


        2.2.1 醫囑審核 醫師在醫院管理信息系統(hospitalinformation system,HIS)為受試者開具醫囑,因為試驗用藥品不歸于醫院藥品庫存,為了與常規患者的醫囑條目進行區分,故此醫囑內容需在開立相應溶劑的用法后再另行備注,且藥品名稱、劑量、規格、用法應在備注中一并清晰注明。醫囑經護士分解后按治療的時序生成不同批次,分別發送至日間PIVAS信息系統,由藥師審核,審核內容包括預處理藥品在內的所有醫囑,確認無誤后方可打印出配置所用的輸液貼標簽,并放置于指定位置。


        2.2.2 接收藥品 由研究護士(已取得 GCP 培訓證書并經該藥物臨床試驗項目組培訓授權,負責協助臨床試驗項目開展的專職護士)將試驗用藥品從GCP藥房中取出,與需要填寫的表格一起交到日間PIVAS收藥窗口,日間PIVAS負責接收藥品的藥師負責核對試驗用藥品、配置申請單、治療方案書以及輸液貼標簽,確認完全一致后方可接收藥品。若有特殊貯藏要求的藥品,還應檢查其運送條件。若有疑問,由研究護士及時聯系開方醫師進行處理。


        2.2.3 擺藥校對 藥師接收試驗用藥品后,將受試者所有醫囑按每種藥品及相應溶劑分作一組,并將每組藥品整齊擺放于擺藥筐中,然后按照 PIVAS“擺藥-校對-配 置-審核-成品包裝”的工作流程(流程詳見圖 2)開展配置任務。所有試驗用藥品醫囑(包括預處理部分)均優先處理。


        2.2.4 混合調配 試驗用藥品的混合調配過程由具有試驗用藥品配置資格(即已取得GCP培訓證書)且經該藥物臨床試驗項目培訓授權的沖配藥師負責。沖配藥師應在水平層流臺/生物安全柜 A 級(100 級)的潔凈環境下,嚴格按照無菌技術與試驗用藥品說明書要求進行混合調配,調配過程嚴格執行“三查七對”及“一袋一針筒”的要求。混合調配操作過程除了強調無菌技術、確保劑量準確之外,還應著重點關注負壓操作理念等,以滿足藥師的職業防護需求[5]。在調配過程中,嚴禁執行操作的沖配藥師隨意離開,同時為確保配置質量,負責操作的沖配藥師還應填寫配置記錄。


        2.2.5 成品審核 由審核藥師對配置完畢的輸液成品進行仔細核對,并按輸液貼標簽內容逐項核對所用溶劑和試驗用藥品空瓶的名稱、規格、用量以及配置記錄等。審核藥師對上述內容嚴格把關,有疑問時立即聯系沖配藥師進行確認,必要時聯系研究護士確保試驗用藥品萬無一失。負責成品包裝的藥師對審核合格的輸液成品進行包裝,用自封膠袋包裝好后按病房房間號統計袋數,裝箱密封并懸掛房間號碼牌,然后由經培訓的工勤人員及時送往各病房。?


        3 其他注意事項


        3.1 項目管理持續優化


        日間 PIVAS 會定期匯總在調配流程各個環節中關于試驗用藥品配置情況的反饋信息,并及時提出優化建議,以提升臨床試驗用藥品配置管理的規范性。在信息記錄方面,2014年日間PIVAS成立時,便將其移動終端系統(personal digital assistant,PDA)與HIS結合起來,實現了利用無線移動技術對臨床輸液的全過程管理[6-7],以保證記錄時間準確,流程可溯、可控。目前,本院臨床試驗用藥品調配工作管理采用的是人工記錄和電子化數據相結合的方式,按GCP要求,在保留受試者姓名縮寫、代碼以及藥品編號、規格和發放、接收、調配等各環節原始記錄的同時,還通過信息系統實現了對臨床試驗全程信息的自動化管理。此外,本院GCP藥房也定期匯集臨床試驗項目質控組提出的問題及建議,形成整改措施,并由臨床試驗機構辦公室監督整改情況,以實現管理工作的持續改進。


        3.2 經費結算


        開展臨床試驗項目的醫療機構應建立經費管理制度,按“事前-事中-事后”模式規范經費預算、收入、支出、審計等環節的管理[8]。本院每個臨床試驗項目均有專用經費卡,由于試驗用藥品的醫囑內容是在相應溶劑的用法后另行備注,雖然備注內容不構成經費出入,但是HIS在保存對應的溶劑醫囑時會對PIVAS庫存進行出庫操作,故此受試者需先預付費用,再由研究護士通過項目經費卡報銷結算。另外,臨床試驗用藥品集中調配涉及的配置費用(包括人力成本與設備使用成本等),也在該項目申請備案時以書面方式注明結算節點及計算方式。目前,國內對試驗用藥品調配管理經費的研究較少,《藥物臨床試驗合同管理·廣東共識(2014)》中提到, “可按管理難易程度,包括藥品數量、溫濕度(即冷鏈保存和轉運要求)、配置操作要求以及藥品收發頻率等計算”[9],但無具體的模型。Lafleur等[10]介紹臨床試驗藥學服務通常會收取啟動費、季度維護費和每劑調配費等,但不同試驗機構、不同試驗類型間均存在差異。而本院日間PIVAS根據接收、校對、配置、審核、打包、輸送以及記錄臨床試驗用藥品工作流程的實際情況,制定臨床試驗用藥品集中配置收費標準,即配置收費=基礎配置收費×配置難度系數。其中,基礎配置收費是根據配置人員的人力成本(占 66.5%)以及醫院臨床試驗研究中心管理費用(占33.5%)計算得出,而配置難度系數的設定則參考是否需避光、溶解時長、是否振蕩、藥品數量等特殊調配要求,以配置基礎系數值為1,再加上對應各項目的系數值所得的總和。試驗用藥品配置難度系數設定表見表1。





        4 討論


        目前,我國臨床試驗用藥品的人員管理存在以下幾種形式:(1)專職藥師管理;(2)專職藥師與兼職護士管理;(3)兼職藥師與兼職護士管理[11]。本院采用第1種管理形式。2012年,本院藥學部正式接管GCP藥房,并安排了 2 名取得 GCP 培訓證書的專職藥師嚴格遵守相關法規、指南和院內標準規程對臨床試驗用藥品進行管理[12-13]。由于GCP-PIVAS模式具有記錄準確、可電子溯源、職業防護較好、成本較低、可實現盲態等特點[3],同時藥學專業人員對藥品貯藏要求、特殊藥品管理、效期管理及藥物相互作用等方面更加了解[14],所以注射類試驗用藥品由以前各科室臨床研究護士自行配置的模式,逐漸演化為采用規范化集中調配管理的模式。但值得注意的是,醫療機構集中調配試驗用藥品不得與常規用藥混淆,需要建立單獨的PIVAS或是在管理軟件、場地、設備等方面進行區分。本院通過HIS,在醫師開具醫囑時即將試驗用藥品與常規用藥區分,并借助PDA技術以實現記錄完整和流程可溯、可控。


        而針對運送藥品距離過遠、時間過長等問題,國外有報道在臨床試驗藥房與病房之外建立一體化服務中心,為住院和門診調配試驗用藥品提供便利條件[15]。本院為解決臨床試驗項目飽和、送藥批次時間間隔過長的問題,創新性地提出由日間PIVAS開展試驗用藥品調配工作。對比住院 PIVAS,日間 PIVAS 具有全天運行、全醫囑調配、批次間間隔時間短(每 30 min 為 1 批)等特點,故開展試驗用藥品調配具有更大優勢:(1)腫瘤患者治療方案通常包括化療前預處理、化療、化療后水化等醫囑,而日間PIVAS承擔了全醫囑的調配;臨床試驗抗腫瘤藥物治療方案除涉及試驗用藥品外,常規還開具了預處理醫囑,而日間PIVAS信息系統設定以每30 min為 1批次,可實現對醫囑批次的合理安排,保障用藥流暢有序。(2)滿足不同試驗用藥品的穩定性要求。對比普通藥品,抗腫瘤藥物輸液質量評估的維度更多,如在用法用量、療程、給藥順序、個體化等方面,且要求更為嚴格[16]。藥物穩定性亦是日間PIVAS重點關注的問題,如環磷酰胺類穩定性較差的藥品放置過久將影響其療效及安全性。而不同試驗用藥品穩定性要求不同,如部分藥品要求于2~8 ℃取出并于室溫下放置30 min后方可進行稀釋溶解,而部分藥品又要求于2~8 ℃取出、2 h內稀釋并于4 h內輸注完畢。日間PIVAS可以通過合理安排臨床試驗用藥品的用藥順序和批次來更好地保障試驗用藥品的穩定性,從而確保臨床試驗項目的順利開展。


        目前,本院臨床試驗日間研究中心已順利運營3年,日間PIVAS已承接了70余項臨床試驗項目的調配工作,其中4個項目已順利結題,研究者、研究護士、臨床研究協調員、臨床科室等人員均反饋良好。日間PIVAS開展試驗用藥品調配工作模式能保證藥品批次的合理安排,保障用藥的流暢有序,并可滿足不同藥品的穩定性要求,可提高試驗用藥品的調配管理水平,并進一步推動我國藥物臨床試驗項目的開展。但日間PIVAS也存在一些需要改進之處,如試驗用藥品配置難度參差不齊等。如何制訂一些更精細的管理流程(如試驗用藥品轉移與處置過程的審核、調配過程中避免產生污染的措施等來協助調配工作[17]),將是本課題組未來需進一步探討的內容。


        參考文獻


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        第一作者簡介

        丘九望,藥師。研究方向:臨床藥學與靜脈藥物集中調配。電話:020-87343823。E-mail:qiujw@sysucc.org.cn

        通信作者簡介

        劉韜,副主任藥師,碩士。研究方向:抗腫瘤及相關藥物合理使用評價。電話:020-87343329。E-mail:liutao@sysucc.org.cn


        編輯:劉鈺

        審核:鄒小勇


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