<rp id="qhdgi"></rp>

  • <tbody id="qhdgi"></tbody>

        <tbody id="qhdgi"></tbody>
      <tbody id="qhdgi"></tbody>
    1. <menuitem id="qhdgi"></menuitem>
      <code id="qhdgi"></code>
        ?
        ?

        圖與藥的長卷——《富春山居圖》與糖尿病治療藥物研究顧盼

        日期:2020-09-01    作者:夏也    來源:中國藥房網       分享 :

        他若有顧盼之情,你便近前相見。

        明·陸采《懷香記·引示池樓》



        有一段時間,約2012年之后,有閑。閑著,也就閑著,我不意迷上國畫。中國名畫太多,相關評論著述卷帙浩繁,我選擇重點欣賞史上十大名畫。其中,對顧閎中的《韓熙載夜宴圖》和黃公望的《富春山居圖》反復研讀,或有領悟。前者,唐朝亡后,五代十國呈現中國歷史上一派亂象,畫作準確涉及宮廷人事糾葛,心機深重,百官智商……作者顧閎中和畫中主角韓熙載都對“暗示”有著超凡理解,不論置于沉默隱忍或構陷殺機之畫面,你都會看岀人類作為偉大物種的謀生手段。圖畫無聲,卻已超越所有語言。《富春山居圖》則別有手法,以自然界最深邃最洗練氣象去映襯最復雜的人類內心。此圖也許是中國最負盛名的畫卷,是長卷山水的巔峰之作,為元朝大畫家黃公望先生82歲上下,歷經三年約1000個日出日落創作的長達7米左右,寬僅33厘米的胸中丘壑。黃公望生于公元1269年,江蘇常熟人,本姓陸,幼小家境貧寒。浙江永嘉九十老翁黃樂,無子嗣,收養了陸家這位男孩,至為高興,逢人便說:“黃公望子久矣! ”為紀念養父子的緣分,改養子名為“黃公望”,字“子久”。他雖出身低微,但追求上進,博經涉史,多才多藝,曾入朝為官,因案入獄。出獄后放棄功名之念,回到家鄉,以道士為業,游歷富春江一帶山水之間。其清苦、挫折、歷練、悟性成就了《富春山居圖》,使之成為中國繪畫史上曠世名跡,遠承五代董源、巨然平淡天真之風,近師趙孟頫,以書法入畫,抒發寫意的人文精神,創新水墨畫新境界,影響明清以降山水畫風,具承前啟后的開山價值。《富春山居圖》作于元順宗至正十年庚寅(1350年),流傳至清世祖順治七年庚寅(1650年),收藏者云起樓主人吳洪裕(問卿)臨終之際,愛之太深,執意火殉此卷,幸被其侄救出,但已燒焦分為兩段。前一段(剩山圖)橫51.4厘米,為浙江省博物館鎮館之寶;后一段(無用師卷),橫636.9厘米,于清高宗乾隆十一年(1746年)入藏內府,今為臺灣國立故宮博物院國寶級收藏。至2011年,兩段原跡不曾合璧已360年。經民間人士多方游說,國運昌泰,是年6月,于臺灣故宮博物院合璧展示,轟動八方,構成藝術史上一樁盛事。長時間的研讀,使我悟出兩大主題。其一,淡泊,守志,孤傲。這一主題曾是我精心準備的一次藥學學術演講內容。我象一位得道的高僧講一些“誰的到來,恰逢花開”以及“行到水窮處,坐看云起時”之類深蘊禪機的人文哲思,聽眾甚覺奇異。為強化視覺效果抵達心靈深處,在演講中,我曾旁征東晉南朝梁武帝時吳均(469 - 520年)那一封致友人的中國古典文學書信體散文典范《與朱元思書》:


        風煙俱凈,天山共色,從流飄蕩,任意東西。自富陽至桐廬, 一百許里,奇山異水,天下獨絕。水皆縹碧,千丈見底。 游魚細石,直視無礙。急湍甚箭,猛浪若奔。夾岸高山, 皆生寒樹,負勢競上,互相軒邈,爭高直指,千百成峰。 泉水激石,泠泠作響。好鳥相鳴,嚶嚶成韻。蟬則千轉不窮, 猿則百叫無絕。鳶飛戾天者,望峰息心;經綸世務者, 窺谷忘返。橫柯上蔽,在晝猶昏;疏條交映,有時見日。


        凡134字,明寫的就是富春江山山水水,但隱喻的卻是人事心境,我們不難從“從流飄蕩,任意東西”、“負勢競上,互相軒邈”、“望峰息心,窺谷忘返”、“橫柯上蔽,在晝猶昏”去想象,去深思……約1500年來,我們還沒能完全擺脫這種語境,去超度心靈的重負。淡泊、守志、孤傲是一種修行,看上去不具什么用處,我的一位好友告訴我:沒用的東西總是與靈魂相關。另一主題:突破、起伏、遠方。我試圖使之詮釋糖尿病的藥學研究。兩大主題具有內在聯系,前者寫意、后者現實。我感覺以視覺藝術去欣賞藥學研究,當是揭示藝術之美與科學之美渾然天成的美學境界的一個例證。我很得意自己的這一次理論創新,或者再拔高一點,名之曰:發現。


        富春山居圖



        這就到了本文重點論述的糖尿病藥物研究歷史何以與《富春山居圖》共同擁有突破、起伏,遠方這一富有想象的篇章了。


        在臺北故宮收藏的《富春山居圖》的“無用師”卷的開頭,自低矮丘陵始,這有點不像一幅長卷巨制的肇端,其上面的一抹遠山也沒有交待來路的意思,但,這不是真正的開頭。真正的開頭是浙江省博物館收藏的“剩山圖”,雖然僅51.4厘米,似一丘一壑,但放到整卷去看,就會了解黃公望最初的構圖動機:由一座頂天立地渾厚山巒起始,拉開長篇巨制的序幕。如激蕩著貝多芬《命運交響曲》第一樂章的重音,莊嚴大氣,震懾人心,具開門見山、法度森嚴之氣象。峰巒園渾孰厚,挺拔向上,黃公望使出了他最具有特色的“長披麻皴”筆法、用毛筆的中鋒向下著意披刷,再現土壤質地厚實,山崗霧氣迷離。至于這畫面所表達的內涵,這黃公望技法精髓何在,我們可以從兩位大家那里知其一二。宋末元初的“東南文章大家”戴表元(1244-1310年)的《黃公望像贊》:“身有百世之憂,家無擔石之儲,蓋其俠似燕趙劍客,其達似晉宋酒徒。至于風雨寒門,呻吟槃礴,欲援筆而著書,又將為齊魯之學,此豈尋常畫史也哉。”其二,我們安徽的女婿,學界大師余秋雨先生點評黃公望:“說得難聽一點,他是一個籍貫不清,姓氏不明,職場平庸,又入獄多年的.....出獄后他皈依了道教中全真教,信奉的教義為‘忍恥含垢,苦己利人’。到這個時候,他謀生的空間已經很小,而精神空間反而很大,這就具備了成就一個藝術家的可能”。余先生的文字和考量總是岀人意外,點石成金,深入潛意識。歷史留給我們的是:黃公望的身世,閱歷和心智推舉他完成晚年的最后一次突破, 留下藝術史上仰止的高山。


        胰島素發現的史實也同樣展現了不僅是技術知識的突破,隨之而行的還有自由精神和理想主義。2011年中華醫學會糖尿病學分會攜禮來制藥聯袂隆重推出[美]西婭·庫珀、亞瑟·恩斯伯格著《突破——胰島素發現創造的醫學奇跡》一書, 以紀念胰島素發現90周年。書中記載了弗雷德里克·班廷作為加拿大多倫多大學醫學院1917屆學生,提前一年畢業,奔赴第一次世界大戰的歐洲戰場,經歷槍林彈雨,險些截肢,獲得十字勛章的故事。就是這條保住的右臂,伴隨他不懈追求,完成了胰島素的發現。為了進行實驗研究,他向多倫多大學學術權威約翰·詹姆斯·理查德·麥克勞德教授求助,希望成為他的助手,以便利用其實驗室和實驗動物,那時他沒有任何經費,只有靈光一閃的從動物胰腺中提取胰島素的構思,把握不大,仰仗幸運和科學追求的基督情懷.....1921年他的團隊終于發現胰島素,并于1923年獲得諾貝爾獎,胰島素的發現使糖尿病由不可治療到可以治療,挽萬千生靈一命于倒懸,這是人類史上、醫學史上一座高山、一次重大突破。


        從“剩山圖”頂天立地的構圖,一路向左下傾斜,視覺從高山移到丘陵中景,一抹淡墨繚繞遠山,如漂浮水上一縷似有還無之霧氣。此時畫面三分之二高度留白,只在下側邊緣稍見洲渚島嶼,稀疏樹梢,水軒臨岸,枯松三株,或偃或仰,接下來山勢綿綿而去,水色迷漫其間。我們感到了起伏,對,就是起伏。起伏是天性,起伏是孕育。糖尿病患者一般都會產生我們稱之為胰島素抵抗的現象,自1922年7月10日第一批使用胰島素的臨床記載算起已90多年了,藥學科學家研發了多種解決胰島素抵抗的藥物。1978年基因泰克(Genentech)公司利用重組DNA技術合成了人胰島素,這就是1983年由禮來公司上市的“優泌林”(Humulin)。諾和諾德(Novo Nordisk)公司是從諾德胰島素實驗室發展而來的成為世界領先的治療糖尿病產品制造商,包括注射器具,他們的企業精神是患者的幸運。作為注射的另一種選擇,口服降糖藥的研究極大地豐富了糖尿病的治療手段,并給患者以超越藥物的希冀,自1957年以來二甲雙胍的臨床應用已風雨兼程五十余載,2013年9月23日至27日,第49屆歐洲糖尿病研究會(EASD)年會在巴薩羅那召開,會上,新證據再次揭示了這一經典藥物作為治療糖尿病的基石作用。同時我們注意到會上另一個看點是:布魯塞爾自由大學附屬醫院內分泌科米麗亞姆·克諾(Miniam Cnop)博士獲得了對糖尿病研究發展具有顯著貢獻的閔科夫斯基(Minkowski)獎,而她獲獎演說的題目是“糖尿病的核心問題:B細胞”,認為B細胞的功能障礙和死亡可能是導致弗里德賴希共濟失調(FRDA)患者發生糖尿病的核心機制,指出靶向線粒體蛋白fataxin 可能成為糖尿病治療的新途徑,這也很好地解釋了腸促胰素能保護fataxin蛋白缺失導致的B細胞的調亡。對fatxin蛋白具有誘導作用......


        對糖尿病治療藥物的研究已經到了亂花漸欲迷人眼的境地,好似欣賞《富春山居圖》腹地:山巒起伏跌宕,林木蒼莽郁密,或幽遠深邃,或清明開闊。近年,胰高糖素樣肽1 (GLP-1) 和DPP-4抑制劑(沙格列汀)又構成糖尿病藥物研究的大熱門。2013年10月現任美國糖尿病協會(ADA)臨床診療委員會主席豐塞卡(Vivian A. Fonseca) 教授來我國解析SAVOR研究成果。SAVOR研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心IV期臨床研究,納入了25個國家的16492例患者,具有較高證據級別,是世界上糖尿病和心血管兩大學科共同參與,由領域內知名獨立學術機構組織進行,巧妙假設、分層隨機、旨在考查二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑對2型糖尿病患者的心血管安全性、有效性的權威研究。最終給出GLP-1受體激動藥,DPP-4 抑制劑僅次于二甲雙胍的優選降糖藥物的結論。今年FDA抬高門檻:新的糖尿病治療藥物應不引起無法接受的心血管風險的增加。SAVOR可以說是新規出臺背景下的積極努力。此事件當然要溯及另一類很具影響的噻唑烷二酮降糖藥羅格列酮等,這是一類選擇性過氧化物酶體增殖激活受體r(PPARr)的激動藥,激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素作用組織的PPARr核受體,從而調節胰島素應答基因的轉錄,控制血糖的生成,轉運和利用。1999年6 月,羅格列酮在美國首次上市,2000年由天津葛蘭素史克在我國上市。2007年5月美國俄亥俄州心血管內科博士Stven E. Nissen等在最為著名的影響因子高達50多的《新英格蘭醫學雜志》(2007,356 (24): 2457)發表對羅格列酮的薈萃分析:羅格列酮與心肌梗死(MI)風險顯著增加相關,增加心血管死亡風險。此后位于美國馬里蘭州白橡樹FDA總部多次召開聽證會都沒能推倒制造商GSK的爭辯。2010年7月美國參議院財經委員會的一份報告顯示,GSK早在2001年就知道該藥會增加心血管疾病的風險,并據此控告其有意隱瞞相關數據。在之后的安全性聽證會上,FDA顧問小組最終以20票贊成對12票反對,1票棄權通過羅格列酮繼續上市銷售,只是必須在標簽上增加新的警示語。國際著名媒體《Nature》、《Sceince》對這起事件高度關注,紛紛發表文論。《Time》2010年8月22日刊發題為“After Avandia:Does FDA have a Drug Problem”的署名文章。2010 年9月23日,為了公眾利益,GSK與FDA達成妥協性的一致:對大型,前瞻性,隨機對照研究RECORD所報告的結果授權進行一次獨立的再評審,完成之前,嚴格限制羅格列酮的使用。近三年時間,2013 年6月6日,FDA內分泌和代謝藥物咨詢委員會及風險管理咨詢委員會對RECORD的結果分析討論,最終給出一個撤銷限制的決定。好不容易撕開的口子又彌合了,羅格列酮上市15年了,安全乎?有效乎?爭辯或許會一直伴隨它的存在。這一事件使我尋覓到這樣的提醒:請再瀏覽一下《富春山居圖》的后半部分——山如山一樣突兀挺立, 水似水一般深淺難測。



        《富春山居圖》畫卷的最后,山越來越小,越來越淡,終于和天際線連在一起,那就是我們稱之為遠方的所在。自2008年以來,我們安徽中醫藥大學第一附屬醫院承擔著國家中醫臨床研究基地建設任務,研究病種以糖尿病為主,今年通過評估。同期我們獲得國家重大新藥創制項目,研究“丹蛭降糖膠囊”在糖尿病防治中的作用。這一項目研究也已結題,因為可以使頸動脈中層內膜厚度減薄0.2毫米,而受到張伯禮院士的高度關注。其成就或如山嵐一般,飄渺微弱,但也隨風激蕩,升騰起舞,得天地精華,與山巒同在,蔚然詩意焉。


        2013年是班延教授獲得諾貝爾獎的90周年,他也許不會知道,他走后糖尿病藥物治療又經歷了怎樣艱辛和歡樂;他也許不曾了解,這個世界上有幅名畫《富春山居圖》記載山水氣息人類文明;他也許不能想象:一位中國藥師將如此史上名畫與由他開拓的糖尿病治療藥物現代研究,這八桿打不著的兩個事件在書案上展開——顧盼、凝視、比對、遐想...... 藥的長卷宛若山水長卷。

        2013年12月24日

        平安夜于淝上祭酒齋


        后記


        昨日舊文,新我襟懷。


        五月的最后一天,人文藥學專欄的責任編輯告之曰:下期內分泌主題已為林主編確定。我當即擬題:“內外有別——內分泌外傳”。在案頭準備時,感覺攤子太大,似是一部書稿。此時,我2013年一篇沒有公開發表的舊文如長長的蔓兒纏繞于胸,遂改頭換面,揣揣送審。就內分泌學說而言,糖尿病的藥物治療是一岀重頭戲。近年,我不僅參與相關藥物研究,且幸甚,曾于2017年在合肥“天麥生物”的一次高端學術會上認識以色列諾貝爾獎得主阿夫拉姆·赫什科教授(Prof.Avram Hershko),并以參觀另一位諾獎得主楊振寧教授故居名義,邀請先生偕太太游覽我的家鄉千年古鎮三河。人類希望得到胰島素的口服制劑經歷了漫長艱辛追求,赫什科教授居功至偉。2019年3月26日在合肥成立“中以合作——阿夫拉姆·赫什科中國生物實驗中心”,這是先生唯一在中國的生物實驗中心,隨著世界上最先進的口服胰島素制劑生產線在合肥建成,這一努力的可能廣告是:今日合肥天麥,明天世界天麥!果然,2019年中國國家藥監局批準天麥生物的口服胰島素膠囊(ORMD——0801)進入臨床試驗,這是合肥走向世界也是我國生物制劑走向世界的百億級名片……感于此,舊文新發,向赫什科教授致敬!向班廷教授發現胰島素100年致敬!

        2020年6月19日

        于淝上祭酒齋



        作者簡介

        夏也,實名夏倫祝,教授、主任藥師,安徽中醫藥大學藥理學和藥劑學碩士研究生導師,安徽中醫藥大學第一附屬醫院督導,從事人文藥學、臨床藥學、藥學教育、藥事管理和新藥創制學習研究40年。現任安徽省藥學會副理事長、中國藥學會循證藥學專業委員會委員、安徽省藥學會醫院藥學專業委員會主任委員等十多個國家級和省級學會委員。擔任《中國藥房》雜志副主編及九本藥學學術雜志編委。承擔國家科技部重大新藥創制項目“注射用新藤黃酸的臨床研究”(一類新藥)等三項重大新藥創制項目的臨床前研究。參與國家自然科學基金等國家級和省部級12項科研課題研究。發表學術論文百余篇。主編《超臨界萃取與藥學研究》《循證中藥學》《人文藥學隨筆》等學術著作和高校教材五部,參編10余部。孤芳哲學理學藥學邊緣研究,自賞文法章法書法內心荒涼。期許學界:藥學唇齒,人文深喉。


        欄目編輯:李勁

        責任編輯:鄒小勇

        關注我們 :  
        ?